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Inclisiran

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Dernière modification de cette page le 08 décembre 2019
Inclisiran.

n. m. (DCI). Petit ARN interférent, homoduplex d’acide ribonucléique court (siRNA, short interfering RNA), dont la séquence nucléotidique d’un des deux brins (antisens) a été choisie pour bloquer l’expression du gène de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) par le mécanisme d’interférence par ARN (ou RNAi, RNA interference).
Le brin antisens de l’inclisiran interagit avec une séquence conservée dans la région 3’ non traduite (3’UTR, 3'-untranslated region) située en aval du codon stop de l’ARN messager (ARNm) de la protéine PCSK9. Il en résulte un clivage puis une dégradation des ARNm ce qui diminue l’expression de la protéine. Cela favorise une augmentation du nombre de récepteurs des lipoprotéines LDL et par conséquent une baisse de la concentration du cholestérol-LDL circulant.
Dans l’inclisiran, l’homoduplex est un ARN considérablement modifié. En position 2’ certains riboses portent un groupement O-méthyl, un atome de fluor ou un hydrogène. Le squelette comprend à certains endroits des ponts phosphorothioates. Le brin « sens » (brin passager) complémentaire du brin « antisens » (brin guide) est lié en position 3’-OH à un bras espaceur sur lequel sont greffées trois molécules de N-acétyl-D-galactosamine (ou GalNAc, galactosamine-N-acetyl). Ces résidus GalNAc facilitent la pénétration de l’inclisiran dans les cellules hépatiques via les récepteurs des asialoglycoprotéines spécifiquement exprimés dans ces cellules.

L’inclisiran est indiqué par voie sous cutanée, une injection tous les six mois, dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale.

Références et annexes :
- Oligonucleotide Therapeutics - A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs. A. Khvorova, The New England Journal of Medicine. 376(1):4–7, JAN 2017.
- Impact of a 1-or 2-dose starting regimen of inclisiran, a novel siRNA inhibitor to PCSK9 on time averaged LDL-C reductions over 1 year.
Kausik K Ray, Ulf Landmesser, Lawrence A Leiter, David Kallend, Peter Wijngaard, R Scott Wright, and John JP Kastelein, http://www.clinicaltrialresults.org/Slides/ESC2017/ORION-1_Ray.pdf