PPAR alpha

Dernière modification de cette page le 28 août 2019

Synonyme(s) : NR1C1 (Nuclear receptor subfamily 1, group C, member 1)

Anglais : PPAR alpha

Espagnol : PPAR alpha

n. m. Récepteur activé par les proliférateurs de péroxysomes de type α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha). Récepteur nucléaire spécifique assurant les fonctions de facteur de transcription ; PPARα est le premier des récepteurs PPAR découverts dont l’activité requiert une hétérodimérisation avec le récepteur nucléaire des rétinoïdes RXR (Retinoid-X receptor), et est possiblement modulée par une collection de coactivateurs et de corépresseurs protéiques.
PPARα a initialement été impliqué dans la prolifération peroxysomale, notamment chez le rongeur, et dans les métabolismes oxydants comme l’oxydation des acides gras ou l’inflammation. Il est fortement exprimé dans le muscle squelettique et le foie et, à ce titre, impliqué dans la régulation de l’oxydation des acides gras qui participe au métabolisme énergétique très actif de ces cellules. Les gènes cibles de PPARα contrôlent au moins en partie la libération, par hydrolyse, des acides gras des lipoprotéines riches en triglycérides, chylomicrons et VLDL.
Les outils de biologie moléculaire ont permis d’identifier précisément une quantité de gènes cibles de PPARα. Dans le champ de l’homéostasie plasmatique des lipides, les principaux gènes cibles sont les gènes des apolipoprotéines APO A-I et A-II justifiant de l’augmentation du HDL-C associée aux fibrates alors que l’effet hypotriglycéridémiant est le reflet d’une réduction de la synthèse hépatique et d’une augmentation du catabolisme plasmatique notamment liées à la régulation des gènes de l’APO A-V, de l’APO C-III et de la lipoprotéine lipase (LPL). Plus largement, la cartographie des gènes cibles de PPARα positionne ce récepteur comme régulateur global du métabolisme hépatique des acides gras aux étapes d’internalisation et d’adressage intracellulaire, de β-oxydation et d’oxydation peroxysomale mais aussi de la cétogenèse, de la synthèse et de la sécrétion des acides biliaires, de la glucogenèse via notamment la régulation de l’expression de FGF21 (Fibroblast growth factor 21).
Enfin, de très nombreuses études attribuent à PPARα des fonctions diverses regroupées sous les termes d’effets pléiotopiques sur la fonction endothéliale, l’ischémie cardiaque, et la réponse immunitaire et/ou inflammatoire. PPARα est ainsi exprimé dans la majorité des types cellulaires de la lésion d’athérosclérose : macrophages, cellules musculaires lisses, cellules endothéliales et lymphocytes. L’activation de PPARα justifierait d’effets athéroprotecteurs en réduisant le recrutement et l’adhésion des monocytes circulants à l’endothélium, en limitant la composante inflammatoire de l’athérogenèse et en contrôlant la prolifération des cellules musculaires lisses. On retrouve également une surexpression par les macrophages des récepteurs ABCA-1 (ATP-binding cassette sub-family A member 1) et SR-B1 (Scavenger receptor class B member 1) qui limite l’accumulation de cholestérol en favorisant le transport inverse.
Au total, le récepteur PPARα est un acteur central du métabolisme lipidique et de la physiopathologie artérielle. Les ligands de PPARα, dont les fibrates sont les premiers composés disponibles, présentent des potentiels thérapeutiques intéressants dans le contrôle des maladies cardiovasculaires et de leurs facteurs de risque.