Sirolimus

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Dernière modification de cette page le 18 février 2018


Cancérologie - Chimie thérapeutique - Pharmacognosie - Pharmacologie



Sirolimus.

Synonyme(s) : rapamycine
Anglais : sirolimus
Espagnol : sirólimus
n. m. (DCI). Lactone macrocyclique obtenue par fermentation de certaines souches de Streptomyces hygroscopicus. Action immunosuppressive après fixation sur une immunophiline (FKBP12 = FK Binding Protein 12), puis inhibition par le complexe ainsi formé d'une kinase, la mTOR (mammalian Target Of Rapamycine). Il en résulte une inhibition de l'activation et de la prolifération des lymphocytes T, induite par des cytokines, avec blocage du cycle cellulaire en phase G1. Le sirolimus, chef de file historique des inhibiteurs de la mTOR, déprime ainsi la réponse immunitaire cellulaire par un mode d’action différent et complémentaire de celui de la ciclosporine et du tacrolimus.

Le sirolimus est indiqué, par voie orale, comme immunosuppresseur dans le traitement préventif de rejet du greffon après transplantation rénale, chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré, en association avec la ciclosporine et un corticoïde ; nombreux effets indésirables (infections, thrombocytopénie, hypokaliémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie…). Autre emploi, en raison de son effet antiprolifératif, pour l'imprégnation d'endoprothèses (stents) pharmaco-actives, afin de diminuer le taux de resténose après angioplastie.
Le sirolimus bénéficie actuellement du statut de médicament orphelin dans plusieurs indications : traitement de la sclérose tubéreuse de Bourneville, de la thalassémie bêta majeure et intermédiaire, de la drépanocytose], de la lymphangioleiomyomatose sporadique et de la pachyonychie congénitale.
Le sirolimus constitue également une matière première pour l’hémisynthèse de dérivés immunosuppresseurs et/ou
Anticancéreux

Historique : La rapamycine (nom originel du sirolimus) a été isolée d’un échantillon de terre prélevée en 1964 sur l’île de Pâques, Rapa Nui en langue polynésienne, par une expédition scientifique canadienne. Étudiée à Montréal par Ayerst Pharmaceuticals (groupe de Suren Seghal) d’abord comme antifongique, elle révéla également des activités immunosuppressives et antitumorales. Arrêtées en 1982, les études ont repris à la fin des années 80, toujours sous l’impulsion de Suren Seghal, à la suite de la fusion des laboratoires Ayerst et Wyeth. Le développement fut alors orienté vers les activités immunosuppressives ; dans ce domaine d’activité, la ciclosporine avait entre temps été commercialisée et le tacrolimus (= FK-506), de structure proche de celle de la rapamycine, était en cours de développement. À partir du milieu des années 90, la rapamycine, outre son emploi comme immunosuppresseur, fut également utilisée comme matière première pour l’hémisynthèse de composés développés comme antitumoraux.

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