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Védotine

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Dernière modification de cette page le 05 octobre 2020


Pharmacognosie



Védotine.

Anglais : vedotin
Espagnol : vedotina
Allemand : Vedotin
n. f. Terme désignant une entité chimique constituée d’un puissant agent antimitotique, la monométhylauristatine E (abréviation MMAE), et d’un ensemble structural (comprenant notamment un motif dipeptidique valine-citrulline) permettant la liaison de la MMAE à un anticorps monoclonal, formant ainsi un immunoconjugué (conjugué anticorps-médicament : antibody-drug conjugate = ADC). Après fixation de l'immunoconjugué sur l'antigène ciblé par l'anticorps monoclonal, internalisation par endocytose puis coupure enzymatique au niveau du dipeptide, suivie de l’élimination spontanée d’un espaceur p-aminobenzylcarbamate, l’agent cytotoxique (la MMAE) est libéré directement au sein des cellules cancéreuses ciblées, dans le but de diminuer sa toxicité générale. La MMAE est un analogue synthétique de la dolastatine 10, conçu sur le modèle structural de ce peptide naturel isolé d’un mollusque marin, Dolabella auricularia Lightfoot ; très puissante activité antimitotique résultant de l’inhibition de l’assemblage des tubulines en microtubules ; la liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l’arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales. Toxicité très élevée de la MMAE interdisant son emploi direct en chimiothérapie anticancéreuse si elle n’est pas incluse dans un immunoconjugué.

Deux immunoconjugués comportant la védotine sont sur le marché en France.
Le premier (AMM européenne en 2012) est le brentuximab védotine (DCI) dans lequel la védotine est liée à un anticorps monoclonal anti-CD30, le brentuximab. Il est indiqué chez l’adulte dans le traitement du lymphome hodgkinien CD30 positif récidivant ou réfractaire, et en cas de risque accru de récidive ou de progression après une greffe autologue de cellules souches ; également dans le traitement du lymphome anaplasique systémique à grandes cellules récidivant ou réfractaire. À partir de 2018, plusieurs extensions successives d’indications chez l’adulte ont été autorisées : lymphome cutané à cellules T CD30 positif, après au moins un traitement systémique préalable ; en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine, lymphome hodgkinien CD30 positif de stade IV non traité précédemment ; en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, lymphome anaplasique systémique à grandes cellules non traité précédemment. Nombreux effets indésirables souvent graves, parfois mortels (neuropathies périphériques motrices et sensitives, infections, atteintes hématologiques…) ; risque avéré de survenue d’une pancréatite aiguë, d’une perforation intestinale ou d’une leucoencéphalite multifocale progressive.
Le second immunoconjugué (AMM en janvier 2020) est le polatuzumab védotine (DCI). Ciblant une protéine (CD79b) modérément ou fortement exprimée à la surface des lymphocytes B, cet immunoconjugué a pour indication, en association avec la bendamustine et le rituximab, le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B, réfractaire ou en rechute, chez des patients adultes non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Depuis 2018, le polatuzumab védotine bénéficie dans l’Union européenne du statut de médicament orphelin. En juin 2019, il a été approuvé par la FDA aux États-Unis, en association avec la bendamustine et le rituximab.
En décembre 2019, un autre immunoconjugué comportant la védotine, l’enfortumab védotine (DCI) a été approuvé par la FDA aux États-Unis pour le traitement de patients souffrant d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique ; dans cet immunoconjugué, l’anticorps monoclonal cible la nectine-4, une protéine exprimée sur de nombreuses tumeurs solides, tout particulièrement les cancers de la vessie..