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Groupe 22:Tamoxifène

De acadpharm
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Tamoxiféne (citrate de).

Anglais : tamoxifen
Espagnol : tamoxifeno
n. m. (DCI). Anti‑œstrogène de 1re génération (Cf raloxifène, 2e génération) non stéroïdien, qui appartient à la famille des modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (anglais SERM, pour selective estrogen receptor modulators). C'est un inhibiteur compétitif qui empêche la fixation de l'œstradiol aux récepteurs œstrogéniques (ERα et ERβ). De façon générale, les SERM présentent une activité agoniste au niveau de l'os, une activité antagoniste au niveau du sein et une activité qui varie, en fonction de la molécule, au niveau de l'utérus. Les SERM exercent leur activité en modulant la transcription des gènes cibles, sensibles aux œstrogènes, par deux mécanismes distincts, soit par une fixation directe au promoteur ERE (estrogen responsive element) du gène-cible, après activation et dimérisation des récepteurs des œstrogènes (voie classique), soit par une fixation indirecte au promoteur AP‑1 (activating protein‑1) du gène cible, via l'hétérodimère de proto-oncogènes Fos/Jun (voie non classique). De plus, le tamoxifène régule : 1- positivement, la production du TGFβ (transforming growth factor β), qui inhibe la croissance tumorale 2- négativement, la production de l'IGF‑1 (insulin‑like growth factor 1), qui stimule la multiplication des cellules du cancer du sein 3- négativement, l'expression de la protéine kinase C (PKC), de façon dose‑dépendante, produisant un effet antiprolifératif dans les tumeurs, telles que les glioblastomes surexprimant la protéine PKC.
Le tamoxifène est, en fait, une prodrogue (précurseur pharmacologique) : il est transformé en 4‑hydroxytamoxifène par le cytochrome P450 de type CYP2D6, ce qui fait que tout inhibiteur (exemples : fluoxétine et paroxétine) de ce cytochrome diminue le taux du métabolite, et donc son activité. Ce métabolite, à son tour, est pris en charge par le CYP2D6, qui conduit à une déméthylation, avec, pour conséquence, la formation de 4‑hydroxy‑N‑desméthyl-tamoxifène, ou endoxifène (100 à 1000 fois plus puissant que le tamoxifène !).

Le citrate de tamoxifène est prescrit, soit comme traitement adjuvant dans le carcinome mammaire (prévention des récidives), soit dans des formes évoluées, avec progression locale et/ou métastatique. L'efficacité de cette thérapeutique est plus importante chez les femmes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs de l'œstradiol et/ou de la progestérone. Les effets indésirables sont très nombreux : bouffées de chaleur, prurit vulvaire, leucorrhées, nausées, céphalées, éruptions cutanées, troubles visuels.