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Groupe 4:Monométhylauristatine

De acadpharm
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Pharmacognosie



Anglais : monomethyl auristatin
Espagnol : monometil-auristatina
Étymologie : français monométhyl et auristatine (de auricularia, nom de l’espèce du genre Dolabella dont a été isolée la dolostatine 10 et, statine du grec στᾶσις stâsis arrêt ou στατός statós stationnaire, suffixe –ine)
n. f. Analogue structural simplifié, préparé par synthèse de la dolastatine 10, un oligopeptide linéaire naturel isolé initialement à partir d’un nudibranche (mollusque marin), le « lièvre de mer », Dolabella auricularia Lightfoot, Aplysiidae.
Deux monométhylauristatines sont actuellement utilisées, la monométhylauristatine E (MMAE) et la monométhylauristatine F (MMAF) ; le terme « monométhylauristatine » a été retenu, il est cependant chimiquement inapproprié ; une appellation plus correcte serait la N-déméthylauristatine E ou F, l’azote du groupe aminé terminal portant un seul méthyle au lieu de deux dans l’ auristatine.
Les monométhylauristatines sont de puissants agents antimitotiques ; elles agissent en s’opposant à l’assemblage des tubulines α et β en microtubules et en induisant un désassemblage des microtubules préformés ; il en résulte un arrêt du cycle cellulaire et la mort apoptotique des cellules. Leur toxicité élevée interdit leur emploi direct en chimiothérapie anticancéreuse et nécessite de ce fait leur incorporation dans des immunoconjugués afin de les délivrer préférentiellement au sein des cellules tumorales ciblées par les anticorps monoclonaux qui leur sont associés, permettant idéalement d’épargner les cellules saines.

Monométhylauristatine E

Plusieurs immunoconjugués comportant la MMAE sont en cours d’évaluation clinique. Le seul actuellement disponible en thérapeutique est le brentuximab védotine (DCI), dans lequel un anticorps monoclonal anti-CD30, le brentuximab, est lié à une entité chimique, nommée védotine, constituée de la MMAE unie à un ensemble structural permettant la liaison entre le cytotoxique et l’anticorps.

Monométhylauristatine F

Plusieurs immunoconjugués comportant la MMAF sont en cours d’évaluation clinique plus ou moins avancée. L’attachement du cytotoxique, la MMAF, à l’anticorps monoclonal choisi se fait par l’intermédiaire d’un bras de liaison , l’ensemble MMAF - bras de liaison constituant une entité chimique nommée mafodotine. Un de ces conjugués, le bélantamab mafodotine (DCI), est disponible en France depuis novembre 2019 dans le cadre d’ATU nominative et a pu être utilisé dans des conditions précises:à savoir en monothérapie pour le traitement du myélome multiple, en rechute ou réfractaire, chez les patients ayant reçu au moins trois lignes antérieures de traitement comprenant au moins un agent immunomodulateur, un inhibiteur de protéasome et un anti-CD38, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement. L’AMM du bélantamab mafodotine a été accordée par l’EMA début 2020. La FDA (États-Unis) a, en janvier 2020, accordé un examen prioritaire de cet immunoconjugué pour l'application thérapeutique indiquée ci dessus.