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Monométhylauristatine

De acadpharm
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Pharmacognosie



Monométhyl auristatine .png

Anglais : monomethyl auristatin
Espagnol : monometil-auristatina
Étymologie : français monométhyl et auristatine (de auricularia, nom de l’espèce du genre Dolabella dont a été isolée la dolostatine 10 et, statine du grec στᾶσις stâsis arrêt ou στατός statós stationnaire, suffixe –ine)
n. f. Analogue structural simplifié du groupe des auristatines, préparé au cours des travaux de synthèse de la dolastatine 10, un oligopeptide linéaire naturel isolé initialement à partir d’un nudibranche (mollusque marin), le « lièvre de mer », Dolabella auricularia Lightfoot, Aplysiidae.
Deux monométhylauristatines sont actuellement utilisées, la monométhylauristatine E (MMAE) et la monométhylauristatine F (MMAF) ; d'autres, en particulier la monométhylauristatine PYE, sont actuellement évaluées après inclusion dans des immunoconjugués. Le terme « monométhylauristatine » a été retenu, il est cependant chimiquement inapproprié ; une appellation plus correcte serait N-déméthylauristatine, l’azote du groupe aminé terminal portant un seul méthyle au lieu de deux dans l’ auristatine.
Les monométhylauristatines sont de puissants agents antimitotiques ; elles agissent en s’opposant à l’assemblage des tubulines α et β en microtubules et en induisant un désassemblage des microtubules préformés ; il en résulte un arrêt du cycle cellulaire et la mort apoptotique des cellules. Leur toxicité élevée interdit leur emploi direct en chimiothérapie anticancéreuse et nécessite de ce fait leur incorporation dans des immunoconjugués afin de les délivrer préférentiellement au sein des cellules tumorales ciblées par les anticorps monoclonaux qui leur sont associés, permettant idéalement d’épargner les cellules saines.

Cf dolastatine, immunoconjugué.

Monométhylauristatine E
Monométhylauristatine E.png

Anglais : monomethyl auristatin E
Espagnol : monometil-auristatina E
Dans les immunoconjugués comportant la MMAE, un anticorps monoclonal de nature variable est lié à une entité chimique nommée védotine, constituée de la MMAE unie à un ensemble structural permettant la liaison entre le cytotoxique et l’anticorps.
Trois immunoconjugués comportant la MMAE sont actuellement disponibles en thérapeutique :
- le brentuximab védotine (DCI), dans lequel un anticorps monoclonal anti-CD30, le brentuximab, est lié à la védotine ; disposant d’une AMM européenne depuis 2012, cet immunoconjugué est indiqué, dans des conditions strictement définies, pour le traitement de lymphomes hodgkiniens CD30 positifs et d’autres lymphomes (anaplasiques sytémiques à grandes cellules, cutanés à cellules T CD30 positifs) ;
- le polatuzumab védotine (DCI), dont l’anticorps cible une protéine (CD79b) surexprimée à la surface des lymphocytes B ; bénéficiant depuis 2018 du statut de médicament orphelin dans l’Union européenne, le polatuzumab védotine a été approuvé aux États-Unis en juin 2019 et est indiqué pour le traitement de patients atteints du lymphome diffus à grandes cellules B, réfractaire ou en rechute ;
- l’enfortumab védotine (DCI), dans lequel l’anticorps monoclonal cible la nectine-4, une protéine surexprimée sur de nombreuses tumeurs solides, tout particulièrement les cancers de la vessie ; cet immunoconjugué a été approuvé aux États-Unis en décembre 2019 pour le traitement de patients souffrant d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique.
Cf brentuximab védotine, enfortumab védotine, polatuzumab védotine, védotine.



Monométhylauristatine F
Monométhylauristatine F.png

Anglais : monomethyl auristatin F
Espagnol : monometil-auristatina F
Plusieurs immunoconjugués comportant la MMAF sont également en cours d’évaluation clinique plus ou moins avancée. L’attachement du cytotoxique, la MMAF, à l’anticorps monoclonal choisi se fait par l’intermédiaire d’un bras de liaison, l’ensemble MMAF−bras de liaison constituant une entité chimique nommée mafodotine.
Un de ces immunoconjugués, le bélantamab mafodotine (DCI), a été approuvé aux États-Unis par la FDA en août 2020. Il est disponible en France dans le cadre d’une ATU pour le traitement en monothérapie, dans des conditions strictement définies, de certains patients atteints d'un myélome multiple, en rechute ou réfractaire au traitement ; en juillet 2020 il a bénéficié d’un avis favorable du CHMP de l’EMA en vue de l’attribution d’une AMM qui lui a été octroyée en août 2020.