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Immunodéficience acquise (syndrome d') – (Sida)

De acadpharm
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Dernière modification de cette page le 23 octobre 2020
Anglais : acquiredimmune deficiency syndrome, AIDS
Espagnol : sindrome de immunodeficinecia adquirida
Étymologie : latin immūnis dispensé de toute charge, qui se soustrait aux charges, paresseux, exempt de, égoïste, sans tâche, pur, dēfĭcĕre se séparer de, se détacher de, cesser, manquer, abandonner et acquīrĕre ajouter à, acquérir en plus, grec συνδροµή sundromế fait de se réunir tumultueusement, affluence, rencontre
n. m. Pathologie infectieuse due à un rétrovirus (Retroviridae, genre Lentivirus), le VIH-1 qui détruit les lymphocytes T4 et altère la défense immunitaire cellulaire de l'organisme humain. Le sujet atteint devient vulnérable aux infections, notamment aux agents opportunistes. Le stade initial de la maladie d'une durée de quelques semaines est asymptomatique, puis s'installent des symptômes caractéristiques classés en quatre groupes qui s'excluent mutuellement :
1- Primoinfection avec séroconversion prouvée par la présence de l'antigène p24 ou de ses anticorps, avec ou non des symptômes banals (fièvre, céphalées, syndrome mononucléosique).
2- Absence de symptômes cliniques spécifiques : 2-1 sans anomalies biologiques ; 2-2- avec anomalies biologiques (anémie, leucopénie, lymphopénie T4, anergie cutanée).
3- Syndrome lymphadénopathique chronique, présence de ganglions dans au moins deux aires extragénitales : 3-1- sans anomalies biologiques ; 3-2- avec anomalies biologiques.
4- Maladie symptomatique subdivisée en cinq sous-groupes : 4-1- présence de signes généraux ; 4-2- avec anomalies biologiques ; 4-3- avec infections opportunistes ; 4-4- avec affection maligne (lymphomes, sarcome de Kaposi) ; 4-5- avec d'autres manifestations telles qu'une pneumopathie lymphoïde interstitielle chronique.

C'est une infection sexuellement transmissible. Elle peut aussi être transmise au cours d'injections intraveineuses par du matériel contaminé (pathologie de la seringue).


Médicaments anti-VIH et stratégies thérapeutiques

Intoduction
Les médicaments antirétroviraux (ARV) ciblent certaines des différentes étapes de multiplication du rétrovirus VIH :
1- Fixation du virus sur la cellule hôte, le lymphocyte CD4, grâce aux récepteurs CCR5 et CXCR4,
2- Fusion entre le virus et la membrane du CD4,
3- Transcription inverse de l’ARN viral en ADN-VIH, grâce à une enzyme virale, la transcriptase inverse,
4- Intégration de l’ADN viral dans l’ADN de la cellule hôte impliquant une intégrasse virale,
5- Réplication ou synthèse d’une longue chaine de protéines virales qui va former un virion immature et non infectieux,
6- Assemblage des protéines nouvellement formées et de l’ARN pour former un virion non infectieux,
7- Sortie du virion de la cellule hôte, formation des protéines virales par découpage de la chaine protéique par les protéases virales produisant un nouveau virus infectieux.

Classes pharmacologiques
Il existe à l’heure actuelle 4 classes pharmacologiques de médicaments antirétroviraux, agissant à différentes étapes du cycle viral :
1- Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI)
Ce sont soit des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques (INTI) qui après tri- ou bi-phosphorylation, remplacent les nucléotides naturels et arrêtent l’élongation de l’ADN, soit des analogues non nucléos(t)idiques (INNTI) qui se fixent sur la transcriptase inverse et l’inhibent.
1-1 Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques (INTI) : Zidovudine, Didanosine, Lamivudine, Ténofovir, Abacavir.
Ce sont des prodrogues qui doivent être tri-ou bi-phosphorylés par des kinases cellulaires pour former les nucléotides actifs qui vont s’insérer à la place des nucléotides endogènes et arrêter l’élongation de la chaine d’ADN.
Dans les traitements de première intention, deux INTI inhibiteurs de nucléotides différents sont associés. Si leur demi-vie plasmatique est souvent assez courte, la demi-vie intra cellulaire des dérivés phosphorylés, plus longue, permet une administration quotidienne des INTI les plus récents. La principale limitation de l’utilisation de l’abacavir est une réaction fréquente (4,2 %), précoce et potentiellement mortelle d’hypersensibilité de type IV qui nécessite l’arrêt du traitement. Plusieurs études ont montré le lien entre la survenue de l’hypersensibilité à l’abacavir et le portage de l’allèle HLA B*5701. L'abacavir ne doit donc pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et ce dépistage doit être réalisé avant toute prescription d’abacavir. Le ténofovir est le seul nucléotide sur le marché. Une forme ester permet d’en améliorer la biodisponibilité (ténofovir disoproxyl fumarate, TDF). Le tenofovir alafenamide (TAF) est commercialisé depuis peu. Il permet d’améliorer les concentrations intracellulaires de tenofovir diphosphorylé aux dépens des concentrations plasmatiques de tenofovir et ainsi de diminuer la toxicité rénale et osseuse. La plupart des INTI sont génériqués sauf le TAF. Ils sont principalement éliminés par voie urinaire et sont peu impliqués dans des interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
1-2 Les analogues non nucléos(t)idiques (INNTI) : Névirapine, Éfavirenz, Rilpivirine, Étravirine, Doravirine.
Ils se fixent directement sur la transcriptase inverse et l’inhibe. Une des caractéristiques pharmacocinétiques est leur longue demi-vie permettant une administration quotidienne. Par contre la barrière génétique de résistance aux INNTI est relativement faible.
L’éfavirenz et la névirapine métabolisés par le CYP2B6 sont des inducteurs enzymatiques modérés. Ils ne font plus partie des ARV prescrits en 1ère intention. L’éfavirenz garde une place chez les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose du fait de l’absence d’interaction avec la rifampicine, en particulier dans les pays à ressources limitées du fait de l’absence d’alternative thérapeutique. Ce sont les premiers ARV à avoir été proposés en formes combinées permettant l’administration d’un comprimé par jour (efavirenz/ tenofovir DF /emtricitabine,). La tolérance neurologique de l’éfavirenz est mauvaise chez certains patients.
La rilpivirine est métabolisée par le CYP3A4 et ne doit donc pas être associée à des médicaments inducteurs enzymatiques. Bien tolérée, peu coûteuse et disponible en association à dose fixe avec le TDF (ou le TAF) et l’emtricitabine, permettant l’administration d’une prise par jour, elle fait partie des ARV de première intention lorsque la charge virale initiale est inférieure à 100 000 copies/mL
La doravirine, mise sur le marché récemment, est disponible en forme libre ou en association fixe (doravirine/lamivudine/TDF). Elle est éliminée principalement par le CYP3A4. C’est une option thérapeutique chez les patients dont la charge virale est ≤ 100 000 copies /mL, lorsqu’un INNTI est indiqué et la prescription de la rilpivirine non appropriée.
L’étravirine est un INNTI actif sur les virus résistants aux INNTI de première génération (éfavirenz et/ou névirapine), il n’est donc pas recommandé en première intention.

2- Les inhibiteurs de protéase : Saquinavir, Ritonavir, Lopinavir, Amprénavir, Atazanavir, Darunavir.
Ils inhibent la protéase virale et donc inhibent la formation de virions infectieux. Ce sont des antirétroviraux puissants. Leurs caractéristiques pharmacocinétiques sont médiocres, liées à leur métabolisme par le CYP3A4 : faible biodisponibilité et demi-vie courte. Ils sont de ce fait associés à un inhibiteur puissant du CYP3A4, le ritonavir à faible dose (100 mg), ou plus récemment le cobiscistat, qui permet d’améliorer l’exposition et de diminuer le nombre de prises quotidiennes, au moins chez les patients en initiation de traitement.
Le lopinavir dont la biodisponibilité est inférieure à 10% est associé au ritonavir dans la même capsule, la formulation galénique améliorant la tolérance gastrointestinale.
Le darunavir associé au ritonavir (600mg/100mg) et à deux INTI fait partie des traitements recommandés en initiation, en particulier chez les patients dont la charge virale initiale est élevée. A noter qu’une forme combinée permettant une administration quotidienne (darunavir/cobicistat/TAF/emtricitabine) n’est pas pris en charge par l’assurance maladie du fait d’un niveau de preuve non optimal de la démonstration de son efficacité et de sa tolérance, par rapport à une trithérapie à base de darunavir potentialisé par le ritonavir. Du fait de la présence d’un inhibiteur puissant du CYP3A, les interactions médicamenteuses sont nombreuses.

3- Les inhibiteurs de l’intégrase  : Raltégravir, Elvitégravir, Dolutégravir, Bictégravir.
Ce sont les médicaments antirétroviraux les plus récents. Ils agissent par complexation de l’ion Mg2+ indispensable à l’activité de l’intégrase virale. Ils ont une puissance virologique importante et une bonne tolérance clinique et biologique et font donc partie des ARV qui peuvent être prescrits en initiation de traitement en association avec deux INTI.
Le dolutegravir associé à deux INTI fait donc partie des traitements de première intention d’autant que le risque d’interaction médicamenteuse est faible.
Le raltégravir a été le premier composé mis sur le marché. Une forme galénique récente permet une administration en une prise par jour au lieu des deux prises recommandées avec la forme galénique initiale. Les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des inhibiteurs de l’intégrase plus récents permettent une administration quotidienne, au moins pour les traitements de première intention et les formes galéniques combinées.  Ils ne doivent pas être administrés avec les antiacides topiques contenant du magnesium.:
Les formes combinées suivantes sont commercialisées :
En trithérapie :
- dolutegravir /abacavir/lamivudine
- elvitegravir/cobicistat/tenofovirDF/emtricitabine
- bictegravir//tenofovir alafenamide/emtricitabine
En bithérapie :
- lamivudine ; selon l’AMM, cette formulation sera réservée aux patients naïfs de traitement, ayant plus de 200 CD4/mm3, une charge virale (CV) inférieure à 100 000 copies/mL et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l’une des deux molécules, ou encore aux patients prétraités dans le cadre d’optimisation thérapeutique.
- dolutegravir/rilpivirine ; cette bithérapie s’intègre dans les différentes stratégies d’optimisation thérapeutique. Le remplacement d'une trithérapie par l'association dolutégravir + rilpivirine peut être envisagé chez des patients n'ayant jamais eu d'échec virologique antérieur et à qui on souhaite proposer un traitement sans INTI ni IP.

4-Les inhibiteurs d’entrée : Enfuvirtide, Maraviroc, Ibalizumab.
L’enfuvirtide : c’est un peptide, inhibiteur de fusion, administré par voie SC en deux prises par jour. Il est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement des patients en multi échec.
Le maraviroc : c’est le seul médicament antirétroviral appartenant à la classe des antagonistes du récepteur CCR5 du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), actuellement disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 150 et 300 mg, pour le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5, en association avec d’autres médicaments antirétoviraux, chez l’adulte en échec virologique. Le maraviroc est métabolisé par le CYP3A4, la posologie dépend donc de l’association ou non à un inhibiteur ou à un inducteur puissant du CYP3A4 et donc des médicaments antirétroviraux associés.
L’ibalizumab : c’est un anticorps monoclonal humanisé de l’immunoglobuline G de type 4 (IgG4). Il s’agit d’un inhibiteur du VIH-1 dirigé contre le domaine 2 des CD4. L’ibalizumab empêche le VIH-1 d’infecter les lymphocytes T CD4+ en se liant au domaine 2 des CD4 et en interférant dans les étapes ultérieures à la fixation qui sont nécessaires à la pénétration des particules du VIH-1 dans les cellules hôtes, empêchant ainsi la transmission virale qui intervient lors de la fusion des cellules entre elles. Il s’administre par voie intraveineuse, après une dose de charge de 2 g, la dose d’entretien est de 800 mg toutes les 2 semaines. Ce médicament associé à d’autres médicaments antirétroviraux, est réservé aux patients en multi-échec pour lesquels les options thérapeutiques sont limitées.

Stratégies thérapeutiques
1- Initiation du traitement
La prise en charge du VIH est bien codifiée et fait l’objet de recommandations nationales et internationales. Il est recommandé de traiter toute personne infectée par le VIH quelque soit son niveau de CD4. Les combinaisons thérapeutiques associant au moins 3 agents hautement actifs sont recommandées en première ligne, comprenant 2 INTI + un troisième agent (1 IP, 1 INNTI ou 1 INI) et de nombreuses options thérapeutiques ont été validées, par exemple l’association bictegravir/TAF/emtricitabine.
Le choix du premier traitement ARV doit être effectué par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients. Le patient doit pouvoir participer à ce choix, être préparé à l'initiation du traitement (information sur bénéfices et risques/inconvénients, éducation thérapeutique, recommandations hygiéno-diététiques), l'objectif étant d'atteindre un niveau maximal d'observance.
Le choix du premier traitement fait intervenir :
• le niveau de charge virale (< ou > à 100 000 copies/ml),
• la tolérance attendue du traitement,
• la facilité de prise en fonction des conditions et du rythme de vie du patient,
• les interactions médicamenteuses attendues avec d'éventuels autres traitements concomitants,
• les comorbidités, en particulier cardio-vasculaire, rénale, hépatique, les conduites addictives et les troubles psychiatriques, l’existence d’une tuberculose,
• les résultats du test de résistance génotypique préthérapeutique,
• les conséquences potentielles d'un échec sur les options thérapeutiques ultérieures,
• les résultats de la recherche de l'allèle HLA-B*5701.
le coût des traitements est un des facteurs à prendre en compte lorsque plusieurs alternatives thérapeutiques sont possibles. Ainsi, le rapport Morlat recommande les associations à doses fixes de ténofovir TAF dont les prix publics sont inférieurs à ceux des associations similaires à base de ténofovir DF, amenant à ne plus retenir ces formulations parmi les combinaisons recommandées en première ligne.
Le premier traitement ARV doit permettre de rendre la CV < 50 copies ARN VIH /ml en six mois. Au cours des premiers mois de traitement, il convient de réaliser une mesure de la charge virale plasmatique (CV) :
• à M1, date à laquelle la CV doit avoir baissé d'au moins 2 log copies/ml ;
• à M3, date à laquelle la CV doit être < 400 copies/ml ;
• à M6, date à laquelle la CV doit être < 50 copies/ml.
2- Optimisation du traitement
Une fois obtenu le succès virologique (CV < 50 copies/ml), que ce soit après une première ligne de traitement ou un traitement de relais, une modification du traitement antirétroviral peut s'avérer utile ou nécessaire dans des circonstances et avec des objectifs variables. D’une manière générale, il s'agit d'individualiser le traitement pour gagner en tolérance et/ou simplicité d'administration, tout en maintenant l'efficacité immunovirologique. Plus particulièrement, il peut s'agir :
• d’ améliorer la qualité de vie du patient, par exemple en réduisant le nombre de prises et/ou d'unités de prises,
• de corriger ou prévenir des effets indésirables, notamment sur le plan cardiovasculaire , métabolique, rénal ou osseux,
• de corriger ou prévenir des interactions médicamenteuses, notamment à l'occasion de l'introduction d'un nouveau médicament.
Dans ces différentes situations, cela peut être l'occasion de prendre en compte le coût des ARV pour essayer de réduire le coût du traitement. Les options dépendent de la trithérapie initiale, il peut s’agir de diminuer le nombre de prises, pour favoriser une prise quotidienne ou diminuer le nombre de prises et le nombre de comprimés en favorisant la prescription des trithérapies combinées. Les résultats d’essais thérapeutiques ont montré qu’il était également possible de diminuer le nombre d’antirétroviraux en passant à une bithérapie, INI+INTI ou INI+INNTI , comme par exemple dolutegravir/lamivudine ou dolutegravir/rilpivirine d’autant que ces associations sont commercialisées sous forme combinée. Dans certain cas, une monothérapie de darunavir associé au ritonavir peut être proposée.
3– Echec virologique
Chez les patients en échec virologique avéré, le choix du nouveau traitement est idéalement discuté au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire associant clinicien, virologue, pharmacologue. L’avis d’une équipe expérimentée dans la prise en charge de ces patients est indispensable dans les situations où les options thérapeutiques apparaissent limitées. Sauf cas particulier, il n'est pas souhaitable de réaliser des interruptions thérapeutiques. Le schéma thérapeutique optimal comporte trois médicaments actifs, sur la base de l’historique thérapeutique et du génotype cumulé. Les ARV pouvant être considérés comme actifs sont ceux appartenant à une classe non encore utilisée ou à une classe déjà utilisée, ou appartenant à une classe déjà utilisée mais pour lequel le(s) génotype(s) de résistance actuel(s) et cumulé(s) permet(tent) de penser que cet ARV est actif.
L’introduction d’un nouveau traitement ne comportant qu’un seul médicament actif n'est pas recommandée, car cela conduirait à la sélection rapide de nouvelles mutations de résistance. Après un changement de traitement antirétroviral pour échec virologique, un contrôle précoce (au bout d’un mois) de la CV et de la tolérance du nouveau traitement est nécessaire.
4- Prise en charge de populations particulières
La prise en charge des femmes enceintes, des enfants, des patients vivant avec le VIH, atteints d’insuffisance rénale, des patients co-infectés par le VIH et l’hépatite C ou la tuberculose, des patients infectés par le VIH-2 fait l’objet de recommandations spécifiques.

Stratégies de prévention
1- Transmission materno-fœtale
Lorsque la prise en charge et le traitement de la femme enceinte sont optimum, le taux de transmission est < à 1%.
2- Transmission sexuelle
Le préservatif masculin a eu un rôle majeur dans la lutte contre l’épidémie de VIH ; il reste aujourd’hui un outil indispensable dans le contexte de la prévention diversifiée, en particulier parce qu’il est le seul à protéger des autres infections sexuelles transmissibles (IST).
La PrEP « prophylaxie préexposition » consiste en l’utilisation de médicaments antirétroviraux en prévention de l’acquisition du VIH chez les personnes non infectées. A ce jour, seule l’association tenofovir DF/emtricitabine a l’AMM dans cette indication. La PrEP s’adresse à des hommes et des femmes exposés (à partir de l’âge de 15 ans) par leurs pratiques à un haut risque de contracter le VIH. Cette prévention a pour but de réduire le risque d’être infecté, mais ne l’élimine pas. À la différence du préservatif, la PrEP ne prévient pas les autres IST, telles que la syphilis, la gonococcie, les infections à chlamydiae, l'herpès génital et les autres infections transmissibles par le sang comme l’hépatite C.
Le TPE « traitement post-exposition ». Que ce soit dans le cadre d’un accident d’exposition au sang, survenant le plus souvent chez les soignants ou d’un accident post-exposition sexuelle, le délai entre l’exposition et la prise en charge doit être le plus court possible que ce soit via un circuit hospitalier ou un circuit extra hospitalier. Le TPE doit être réservé aux situations à risque identifié de transmission du VIH. Des kits d’urgence comportant une tri-thérapie doivent être mis à la disposition des urgences hospitalières.

Conclusion
L’arsenal thérapeutique actuel permet de maintenir une charge virale < 50copies/mL, dite indétectable, chez la très grande majorité des patients, mais n’élimine pas le virus. En conséquence, sauf dans de très rares cas, tout arrêt du traitement antirétroviral entraine un rebond de la charge virale, raison pour laquelle le traitement doit être poursuivi à vie. Les recherches actuelles sont orientées vers des stratégies de rémission où quelques cellules infectées peuvent persister mais sont contrôlées par l’hôte. L’éradication du virus ne parait pas atteignable à court terme.

Références et annexes :
https://cns.sante.fr/actualites/prise-en-charge-du-vih-recommandations-du-groupe-dexperts/
https://www.has-sante.fr/jcms/fc_2875171/fr/resultat-de-recherche-antidot-2019?text=antir%C3%A9troviraux&tmpParam=&opSearch=&types=technologies&replies=20
https://www.ema.europa.eu/en