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Thalidomide

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Dernière modification de cette page le 02 mars 2017
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Thalidomide.

Synonyme(s) : α-phtalimidoglutaramide
Anglais : thalidomide
Espagnol : talidomida
n. m. Dérivé synthétique, imide de l'acide glutarique substitué sur l'un des carbones voisins d'un groupe CO par un azote appartenant au phtalimide. Proposé, à l'origine (1950-1960), comme sédatif et antinauséeux, notamment, chez les femmes enceintes, il était considéré comme peu toxique dans de nombreux pays, ce qui n'a pas été le cas en France où l'AMM ne lui avait pas été accordée. De nombreuses et graves anomalies fœtales ont été observées, principalement des phocomélies. Le thalidomide a, néanmoins, des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices, antiangiogéniques et antitumorales complexes.Les mécanismes d'action du thalidomide sont multiples et tous ne sont pas parfaitement élucidés. L'inhibition de l'angiogenèse est toutefois l'un des mécanismes principaux qui permettent d'expliquer l'activité antitumorale du thalidomide ; son mécanisme de tératogenèse semble induit par sa capacité à inhiber l'angiogenèse, en interférant avec le développement des vaisseaux sanguins du fœtus. Cette molécule possède un atome de carbone asymétrique, le C10 qui porte la fonction isoindole. Elle existe donc sous deux énantiomères R et S, les formes (-)‑(lévogyre) et (+)‑(dextrogyre) n'ayant pas les mêmes effets. La forme R protège contre les nausées et inhibe la production de TNFα (ce qui explique son efficacité dans le traitement de certaines tumeurs ou de syndromes inflammatoires), l'autre a des effets tératogènes. Néanmoins, les deux formes pouvant se convertir l'une en l'autre in vivo, l'effet tératogène n'aurait pas été évité en n'administrant qu'une seule des deux formes. Les propriétés antiangiogéniques du thalidomide reposent sur la capacité de la molécule à inhiber les deux principales cytokines proangiogéniques que sont le facteur de croissance fibroblastique basique (bFGF, basic-fibroblast growth factor) et les facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF, vascular endothelial growth factor). Le thalidomide module, par ailleurs, l'expression de multiples autres cytokines, en particulier celle du facteur nécrosant les tumeurs (TNF-α, tumor necrosis factor-α), sécrété par les monocytes et les macrophages, et qui est un facteur clé dans la régulation des autres cytokines pro-inflammatoires et des molécules d'adhésion leucocytaire. En outre, le thalidomide diminue la synthèse de nombreuses interleukines, telles que IL-1, IL-6, IL-8 et IL-12. La régulation de l'expression des gènes de l'IL-8, l'IL-12 et du TNF passe par l'action du thalidomide sur le complexe NF-κB (nuclear factor kappa B). La protéine NF-κB est un facteur transcriptionnel ayant une place centrale dans la réponse inflammatoire et dans de nombreux mécanismes de défense à la fois cellulaires et humoraux.

Le thalidomide est prescrit dans le traitement de certaines affections sévères : maladie de Waldenström, myélodysplasies,syndromes myéloprolifératifs, réactions lépreuses, aphtoses sévères, lupus érythémateux, infiltration lymphocytaire et pathologies de la peau . Il est soumis à des conditions très restrictives de délivrance et uniquement chez les hommes, ou chez les femmes sous contraception efficace. En dehors de la tératogénicité, les effets secondaires les plus fréquents dans les conditions d'utilisation actuelle, en cancérologie, sont d'ordre neurologique (somnolence, neuropathie), gastro-intestinal, thrombogénique et dermatologique.